就在國產(chǎn)首個PD-1赴美申請上市首戰(zhàn)受挫之際，國產(chǎn)重磅創(chuàng)新藥出海迎來重大突破。3月1日，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者從傳奇生物獲悉，其首個產(chǎn)品靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法西達(dá)基奧侖賽(cilta-cel)的生物制品許可申請(BLA)正式獲FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/rMM）患者。這是FDA批準(zhǔn)的首款國產(chǎn)CAR-T細(xì)胞療法。

此前，復(fù)星凱特和藥明巨諾的CAR-T細(xì)胞療法先后在國內(nèi)獲批。

傳奇生物官方表示，計(jì)劃從2022年起將分階段地啟動認(rèn)證治療中心網(wǎng)絡(luò)，擴(kuò)大生產(chǎn)能力并增加西達(dá)基奧侖賽在全美的可及性。

對此，某醫(yī)藥行業(yè)首席分析師對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，從當(dāng)前的市場來看，傳奇生物在CAR-T細(xì)胞療法的出海成功，有利于增強(qiáng)國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)對海外市場的信心，同時(shí)也將為國產(chǎn)創(chuàng)新藥的“出?！狈e累可借鑒的經(jīng)驗(yàn)。而目前，本土企業(yè)陸續(xù)獲批CAR-T產(chǎn)品也將進(jìn)一步加大市場滲透率，對于整個CAR-T市場規(guī)模具有一定的意義。

“此前，中國CAR-T療法領(lǐng)域之所以無法成為紅海市場，在于作為細(xì)胞治療產(chǎn)品，CAR-T療法相對抗體藥物和化學(xué)靶向藥而言，研發(fā)壁壘較高。隨著研發(fā)企業(yè)不斷增加，賽道也會不斷變寬，目前CAR-T的細(xì)胞治療整體的滲透率就比預(yù)期較高?！鄙鲜龇治鰩熣f道。

國產(chǎn)首款“出?！盋AR-T藥物

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解，目前，多發(fā)性骨髓瘤的基礎(chǔ)治療手段包括化療、放療，而隨著時(shí)代的進(jìn)步，藥物治療得到廣泛運(yùn)用，而自體造血干細(xì)胞移植、免疫治療也逐漸被運(yùn)用到臨床，這些治療手段的出現(xiàn)，也使得我國多發(fā)性骨髓瘤患者的生存率進(jìn)一步提升。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、《臨床血液學(xué)雜志》副社長陳飆近日在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，多發(fā)性骨髓瘤目前仍是難以治愈的疾病，藥物治療是多發(fā)性骨髓瘤的主要治療手段，但是大多數(shù)患者可能會經(jīng)歷一次以上復(fù)發(fā)，而每一次復(fù)發(fā)后生存期都會相應(yīng)縮短，尤其是三線或四線以上治療后復(fù)發(fā)，患者生存預(yù)后不容樂觀。

“隨著靶向、免疫、細(xì)胞治療等治療藥物的成功研發(fā)和新技術(shù)在臨床上的應(yīng)用，多發(fā)性骨髓瘤的治療水平顯著提高，但是，復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤仍是臨床難以攻克的難題。”陳飆說道。

傳奇生物產(chǎn)品開發(fā)平臺副總裁武術(shù)在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，傳奇生物首款產(chǎn)品CARVYKTI^?（西達(dá)基奧侖賽）獲美國FDA批準(zhǔn)上市是基于臨床試驗(yàn)CARTITUDE-1（NCT03548207）的研究結(jié)果，這是一項(xiàng)在美國開展的關(guān)鍵臨床1b/2期、開放標(biāo)簽、多中心的研究?！拔覀兒秃献骰锇閺?qiáng)生一起始終保持和FDA良好充分的溝通，這是順利推進(jìn)臨床試驗(yàn)和新藥審評上市不可或缺的?！?/p>

在2021年6月舉行的ASCO年會和歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）在線虛擬大會上，傳奇生物更新的CARTITUDE-1 1b/2期研究結(jié)果顯示，18個月中位隨訪的總客觀緩解率(ORR)為98%，其中80%的患者達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解(sCR)，較ASH 2020公布的數(shù)據(jù)增加13個百分點(diǎn)。18個月無進(jìn)展生存(PFS)率為66%，總生存率(OS)為81%?；颊咧敖邮芰酥形粩?shù)6線治療（范圍3-18）；其中88%的患者三重耐藥，42%的患者五重耐藥。

這些數(shù)據(jù)優(yōu)于已經(jīng)獲批上市的BCMA CAR-T療法Abecma，在其關(guān)鍵性的2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，共計(jì)納入了127名至少接受過3種療法的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。在接受治療后可評估療效的100名患者中，總緩解率（ORR）為72%，有28%的患者完全緩解(CR)，治療后起效的中位時(shí)間是30天，中位持續(xù)緩解時(shí)間為11個月。

市場競爭形勢加劇

根據(jù)民生證券報(bào)告，目前多發(fā)性骨髓瘤針對BCMA靶點(diǎn)的新興療法不斷涌現(xiàn)，全球共有超過60種針對BCMA的研發(fā)項(xiàng)目，其中大部分為CAR-T項(xiàng)目，其次是雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體（BiTE）和其他針對BCMA靶點(diǎn)的基于抗體的療法，如ADCs。

而據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者獲悉，傳奇生物目前共披露11項(xiàng)在研產(chǎn)品，主要針對惡性血液腫瘤、實(shí)體瘤及HIV領(lǐng)域，進(jìn)展較快的為此次出海成功的BCMA靶向多發(fā)性骨髓瘤CAR-T療法Cilta-cel。其次是CD4 CAR-T產(chǎn)品LB1901。

在傳奇生物發(fā)力的同時(shí)，在全球市場上，CAR-T產(chǎn)業(yè)競爭也進(jìn)入白熱化階段。據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)顯示，截至2022年2月15日，全球在CAR-T細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域的專利申請約有2.1萬件。其中，美國在CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域處于技術(shù)領(lǐng)先地位，中國則以明顯領(lǐng)先于歐洲和日本的優(yōu)勢緊跟美國。

從IND（新藥臨床研究審批）角度看，目前美國和中國細(xì)胞治療研究數(shù)量為全球最多。2020年至2021年，美國該類產(chǎn)品IND的數(shù)量從479起增長到654起，中國該類產(chǎn)品IND的數(shù)量從264起增長到420起。

此外，在CAR-T療法的開發(fā)上，美國擁有包括吉利德、巨諾在內(nèi)全球CAR-T第一梯隊(duì)公司，而BlueBird、Celgene等公司也在積極布局自家的CAR-T市場。同時(shí)，制藥行業(yè)巨頭如禮來、強(qiáng)生、默克等知名藥企也紛紛通過投資介入CAR-T領(lǐng)域。

而中國一方面每年大約有400萬左右的新增病例，臨床治療對CAR-T技術(shù)有較為迫切的需求，產(chǎn)生龐大的市場需求；另一方面，隨著CAR-T商業(yè)化價(jià)值被驗(yàn)證后的熱度上升，越來越多國內(nèi)企業(yè)涌入該賽道，除了與海外大型藥企合資進(jìn)行成熟產(chǎn)品的引進(jìn)與本地化生產(chǎn)的企業(yè)，如復(fù)星凱特和藥明巨諾，更多的是走自主研發(fā)路線的本土企業(yè)，如上海細(xì)胞集團(tuán)、科濟(jì)生物、亙喜生物等。

CAR-T領(lǐng)域巨大的市場前景也推動了整個行業(yè)市場規(guī)模進(jìn)一步擴(kuò)大。根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，2021年中國CAR-T市場規(guī)模約為2億元，到2024年將增長至53億元，至2030年市場規(guī)模有望達(dá)到289億元。在該領(lǐng)域，中國若能持續(xù)深耕技術(shù)研發(fā)，有望在未來短時(shí)間內(nèi)彎道超車，占據(jù)很大一部分全球市場份額。

“出?！北澈蟮娘L(fēng)險(xiǎn)把控

之所以CAR-T領(lǐng)域的市場規(guī)模會進(jìn)一步擴(kuò)大，也是基于開放式創(chuàng)新是新經(jīng)濟(jì)時(shí)代企業(yè)突破增長極限、塑造全新競爭優(yōu)勢的必然要求。眼下，制藥企業(yè)選擇從外部獲得互補(bǔ)性資源，如資金、新藥研發(fā)技術(shù)、新藥研發(fā)平臺、生產(chǎn)場地等，縮短研發(fā)時(shí)間，降低研發(fā)和生產(chǎn)成本，加速創(chuàng)新藥進(jìn)入市場。

在2017年12月，楊森與傳奇生物達(dá)成一項(xiàng)許可協(xié)議，傳奇授予楊森在全球共同開發(fā)和推廣cilta-cel權(quán)利。cilta-cel于2018年獲得國家藥品監(jiān)督管理局的首個CAR-T臨床試驗(yàn)申請（IND）批件，并于同年獲得美國FDA的IND批準(zhǔn)，隨后獲得FDA突破性療法和孤兒藥認(rèn)定，于2019年獲得歐洲藥品管理局優(yōu)先藥物認(rèn)定（PRIME）資格及美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定，2020年8月，又獲中國首個“突破性療法”資格認(rèn)證。

2020年12月，傳奇生物向FDA滾動遞交cilta-cel的生物制劑許可證申請(BLA)。2021年4月強(qiáng)生/傳奇生物已完成向FDA滾動遞交西達(dá)基奧侖賽的BLA申請，F(xiàn)DA本將于當(dāng)年11月份給出審批結(jié)果。不過，11月，該審批被美國FDA延遲，將最終審批日調(diào)整為2022年2月28日。

而此次之所以出海成功，也是由于傳奇生物將該產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了多中心國際臨床試驗(yàn)。

據(jù)武術(shù)對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹，“我們和強(qiáng)生一起開展大規(guī)模的全球開發(fā)計(jì)劃，希望未來和正在進(jìn)行的研究將幫助我們把這種藥物帶給更多的患者。CARTITUDE-2（NCT04133636）是一項(xiàng)全球性、多隊(duì)列的2期研究，評估西達(dá)基奧侖賽在多發(fā)性骨髓瘤患者中的臨床表現(xiàn)。該研究旨在評估接受西達(dá)基奧侖賽的參與者的整體MRD陰性率。該研究目前正在美國、比利時(shí)、法國、德國、以色列、荷蘭、沙特阿拉伯和西班牙招募患者。”

此外，針對評估西達(dá)基奧侖賽在之前接受過1-3線治療（包括PI和IMiD）且對來那度胺難治的多發(fā)性骨髓瘤患者中的效果研究CARTITUDE-4，目前正在澳大利亞、奧地利、比利時(shí)、丹麥、法國、德國、意大利、日本、韓國、荷蘭、波蘭、瑞典、英國和美國等國招募患者。

“目前國內(nèi)有兩款從國外引進(jìn)針對CD19靶點(diǎn)的CAR-T獲批，其它同類產(chǎn)品仍在后期臨床過程中，離獲批上市還有一段距離。因醫(yī)療支付體系、患者負(fù)擔(dān)能力的差異，國內(nèi)市場的商業(yè)化表現(xiàn)不及歐美市場是正常情況。西達(dá)基奧侖賽在美國獲批后，我們將被大多數(shù)商業(yè)支付機(jī)構(gòu)和醫(yī)療保險(xiǎn)作為一項(xiàng)醫(yī)療福利來支付。經(jīng)認(rèn)證的治療中心將協(xié)助患者個人了解他們應(yīng)承擔(dān)的任何部分護(hù)理費(fèi)用。”武術(shù)表示，按合作伙伴強(qiáng)生的預(yù)測，如果有機(jī)會獲得更加前線治療的批準(zhǔn)，該產(chǎn)品的銷售峰值可達(dá)50億美金以上。