在輝瑞的Paxlovid、默沙東的Molnupiravir、真實(shí)生物的阿茲夫定已經(jīng)進(jìn)入臨床使用之際，更多藥物正在加速臨床試驗(yàn)。最近，可以用于治療新冠肺炎的霧化吸入劑、小分子口服藥研發(fā)明顯提速，多家公司先后拿下臨床試驗(yàn)批文。僅僅在11月30日，悅康藥業(yè)、華潤(rùn)雙鶴就接連宣布相關(guān)產(chǎn)品獲批臨床。11月29日，歌禮制藥在港交所公告稱(chēng)，COVID-19（新冠）口服候選藥物蛋白酶(3CLpro)抑制劑ASC11新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。而在11月23日，石藥集團(tuán)也發(fā)布公告稱(chēng)，集團(tuán)開(kāi)發(fā)的SYHX1901片已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，可在中國(guó)開(kāi)展用于治療重癥新型冠狀病毒肺炎成人患者的臨床試驗(yàn)。

CIC灼識(shí)咨詢(xún)總監(jiān)劉立鶴在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，目前中國(guó)新冠口服藥研發(fā)正在快速推進(jìn)，過(guò)去的幾個(gè)月中，研發(fā)格局發(fā)生了顯著的變化。真實(shí)生物的阿茲夫定已經(jīng)獲批，與復(fù)星醫(yī)藥合作推廣，而進(jìn)口企業(yè)輝瑞和默沙東分別與中國(guó)醫(yī)藥和國(guó)藥集團(tuán)合作進(jìn)入中國(guó)。研發(fā)管線上，君實(shí)生物/旺山旺水、禮來(lái)、鹽野義等企業(yè)的口服新冠藥也進(jìn)入了臨床III期，具備強(qiáng)勁的商業(yè)化潛力。除了悅康藥業(yè)、華潤(rùn)雙鶴獲批臨床以外，先聲藥業(yè)、歌禮制藥、科興制藥等新冠口服藥臨床申請(qǐng)已獲得NMPA受理，豐富了新冠口服藥物管線。

“由于奧密克戎病毒傳播能力較強(qiáng)，口服新冠藥憑借其成本低、穩(wěn)定性高、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，獲得了政策的大力支持，勢(shì)必將在國(guó)內(nèi)疫情防控中占據(jù)重要的地位?！眲⒘ⅩQ說(shuō)。

新冠治療藥物研發(fā)疾行

隨著全球疫情持續(xù)反復(fù)，新冠治療藥物研發(fā)仍是當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)聚焦的重點(diǎn)。

根據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者梳理，目前，全球已經(jīng)上市的主要新冠治療藥物包括輝瑞的Paxlovid（口服），默沙東的Molnupiravir（口服）、吉利德的Remdesivir（注射）以及真實(shí)生物的阿茲夫定（口服）等。此外，國(guó)內(nèi)還有10多個(gè)處于研發(fā)階段的新冠口服藥。而針對(duì)當(dāng)前已經(jīng)獲批上市的產(chǎn)品，藥物的有效性及安全性也備受關(guān)注。

其中，口服RdRp抑制劑主要以默沙東的Molnupiravir為代表。在國(guó)內(nèi)，真實(shí)生物的阿茲夫定已附條件獲批上市，君實(shí)生物的VV116是國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)度最快的。

君實(shí)生物方面對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，截至目前，君實(shí)生物在口服核苷類(lèi)抗SARS-CoV-2藥物VV116（JT001）已完成的臨床前研究、一期臨床研究、在中國(guó)奧密克戎感染者中首個(gè)開(kāi)放、前瞻性隊(duì)列研究和頭對(duì)頭奈瑪特韋片/利托那韋片（即PAXLOVID）的注冊(cè)III期臨床研究中均看到了其良好的安全性和有效性。

當(dāng)前，VV116已于國(guó)內(nèi)完成一項(xiàng)III期研究，正處于多項(xiàng)國(guó)際多中心的III期臨床研究階段?！肮緦⒊掷m(xù)推進(jìn)上述臨床研究并保持與多地藥物監(jiān)管部門(mén)的溝通，探索其在全球市場(chǎng)后續(xù)注冊(cè)及商業(yè)化的可能性?！本龑?shí)生物方面稱(chēng)，2022年10月，VV116新增一項(xiàng)在輕中度COVID-19患者中評(píng)價(jià)其安全性和有效性的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究（NCT05582629），該研究針對(duì)奧密克戎毒株特性，納入的輕中度COVID-19患者可伴或不伴高風(fēng)險(xiǎn)因素，覆蓋人群更廣。

而3CL蛋白酶抑制劑主要以輝瑞的Paxlovid為代表，鹽野義制藥的新冠口服藥Xocova已經(jīng)于近日緊急批準(zhǔn)上市，全面供應(yīng)日本。這一靶點(diǎn)同樣吸引我國(guó)眾多藥企布局，包括進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的前沿生物、眾生藥業(yè)、先聲藥業(yè)等。

在這兩個(gè)成功的靶點(diǎn)機(jī)制外，國(guó)內(nèi)還有雄激素受體（AR）拮抗劑這個(gè)作用機(jī)制，其中代表就是開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺。

開(kāi)拓藥業(yè)方面對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，新冠疫情暴發(fā)后，公司核心產(chǎn)品普克魯胺拓展推進(jìn)新冠治療的研究，發(fā)現(xiàn)其對(duì)新冠輕中癥、重癥患者均有很好的療效。公司已完成在美國(guó)等國(guó)家進(jìn)行的普克魯胺治療輕中癥新冠患者III期全球多中心臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示普克魯胺可有效降低新冠患者住院/死亡率。目前公司正在積極推進(jìn)普克魯胺在中美等國(guó)家的緊急用藥批準(zhǔn)/緊急使用授權(quán)（EUA）。

哪種作用機(jī)制更適用？

從現(xiàn)有的不同新冠治療藥物技術(shù)路徑上來(lái)看，幾個(gè)品種相互比較，除了藥物的安全性和有效性、是否可以明確給患者帶來(lái)臨床價(jià)值，成本也是考慮因素之一。

臨床專(zhuān)家對(duì)此有一個(gè)共識(shí)：一方面，無(wú)癥狀的感染者不干預(yù)，這也是由于新冠肺炎本身是一個(gè)自限性疾??；另一方面，一個(gè)藥物的開(kāi)發(fā)必須滿足現(xiàn)有人群的臨床需求。從病毒目前感染人的情況來(lái)看，可能在較長(zhǎng)期內(nèi)，免疫力低下或者病狀較重的人群需要聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的藥物。

劉立鶴介紹，在上述作用機(jī)制的差異上，由于病毒的3CL蛋白酶和人的3CL蛋白酶的切割位點(diǎn)不一樣，同源性較低，藥物進(jìn)入人體后大概率不會(huì)干擾人體自身蛋白酶功能，所以3CL抑制劑較為安全。同時(shí)，3CL蛋白酶可篩選高特異性的抑制劑,潛在可設(shè)計(jì)出特異性更好的藥物。

RdRp則是RNA依賴(lài)性RNA聚合酶。RdRp在病毒復(fù)制過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，是RNA病毒必須且最保守的蛋白，并且該酶在正常宿主細(xì)胞中不存在，針對(duì)RdRp抑制可以有效實(shí)現(xiàn)抗RNA病毒作用，并且正是其與核苷酸結(jié)構(gòu)的相似性，提供了一定的廣譜抗病毒性。

另外，免疫調(diào)節(jié)劑、AR拮抗劑等也是新冠治療藥物的設(shè)計(jì)靶點(diǎn)。免疫抑制劑通過(guò)干擾病毒包膜或核殼體的合成及組裝，抑制病毒基因的復(fù)制和早期病毒基因的表達(dá)以及宿主細(xì)胞的增殖，進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，對(duì)于重癥患者具備治療的潛力。AR拮抗劑通過(guò)抑制雄激素受體功能，從轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)ACE2和TMPRSS2的表達(dá)，進(jìn)而阻斷新冠病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，可以在感染早期發(fā)揮抗病毒作用，同時(shí)抑制新冠肺炎導(dǎo)致的炎癥因子分泌，阻止細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，對(duì)抗腫瘤也有類(lèi)似的作用。

有上海某三甲醫(yī)院臨床專(zhuān)家對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，在治療病毒性感染的過(guò)程中，選擇合適的作用機(jī)制才可以快速抑制住產(chǎn)生耐藥的病毒。所以在這點(diǎn)上，是需要有不同藥物技術(shù)路徑的，不僅如此，未來(lái)不同的開(kāi)發(fā)路徑、不同作用機(jī)制的藥物還有聯(lián)合使用的空間，而這些都有待用更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證明。

“在藥物的適用人群方面，目前已經(jīng)獲批的藥物究竟哪款更適用于新冠肺炎成人患者，這一問(wèn)題還需要經(jīng)過(guò)醫(yī)生根據(jù)患者狀況進(jìn)行判斷?！痹撆R床專(zhuān)家稱(chēng)，作為抗病毒藥，早期降低病毒載量非常有意義，具體用藥情況需遵從醫(yī)囑。

藥物市場(chǎng)前景或在預(yù)防

新冠肺炎研發(fā)需要投入非常大的資金，在投入大量資金布局后，新冠治療藥物的市場(chǎng)前景也成為業(yè)內(nèi)外人士關(guān)注的重點(diǎn)話題。

“在這樣的流行趨勢(shì)下，臨床上對(duì)新冠藥物的潛在需求會(huì)持續(xù)增長(zhǎng)，并且需要機(jī)制和療效的創(chuàng)新改進(jìn)以降低死亡率的數(shù)據(jù)，同時(shí)也需要為奧密克戎以外的其他類(lèi)型的毒株做準(zhǔn)備。”劉立鶴說(shuō)。

那么，對(duì)于臨床試驗(yàn)進(jìn)展相對(duì)較緩慢的企業(yè)而言，應(yīng)該如何緊抓市場(chǎng)布局？前沿生物董事長(zhǎng)、首席科學(xué)家謝東博在接受記者采訪時(shí)指出，變異病毒株的流行造成全球住院患者數(shù)持續(xù)攀升，而全球目前僅有一款吉利德的瑞德西韋用作新冠住院患者的治療用藥，全球中、重度住院患者高危人群對(duì)抗新冠病毒藥物有長(zhǎng)期、剛性的需求。

此外，雖然現(xiàn)在全球范圍內(nèi)有幾個(gè)小分子藥物獲批，但在新冠預(yù)防和治療方面還是存在巨大的臨床需求。從感染的角度，接種疫苗之后還是有大量突破性感染，包括2-3次重復(fù)感染的情況出現(xiàn)，如果能夠通過(guò)藥物進(jìn)行暴露后新冠預(yù)防的話，則更具有臨床價(jià)值。這個(gè)臨床價(jià)值在于降低防控的成本。

暴露后預(yù)防的概念，出現(xiàn)在HIV的治療和預(yù)防的基礎(chǔ)上，即在發(fā)現(xiàn)HIV病毒接觸72小時(shí)內(nèi)給予阻斷藥物，可以在80%甚至90%的人群當(dāng)中阻斷病毒在人體內(nèi)建立感染。

在推進(jìn)阿茲夫定預(yù)防相關(guān)臨床試驗(yàn)方面，復(fù)星醫(yī)藥也在加速布局。近日，復(fù)星醫(yī)藥、真實(shí)生物方面就與復(fù)宏漢霖訂立臨床試驗(yàn)研發(fā)服務(wù)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，復(fù)宏漢霖同意向真實(shí)生物及復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供有關(guān)阿茲夫定與新型冠狀病毒預(yù)防相關(guān)的臨床試驗(yàn)研發(fā)服務(wù)。

“新冠疫情感染率的控制仍舊將以疫苗為主，未來(lái)新冠口服藥的整體研發(fā)仍將以降低死亡率為首要目標(biāo)，同時(shí)最大程度減輕癥狀。近期的藥物研發(fā)主要以?shī)W密克戎的特性做臨床研究，而新冠病毒屬于RNA病毒，基因突變的概率高，長(zhǎng)期的變化大，未來(lái)的口服新冠藥需要考慮潛在的突變毒株，進(jìn)行作用機(jī)制的改進(jìn)，因此也將有更多靶點(diǎn)的口服新冠藥物加入到研發(fā)格局當(dāng)中?！眲⒘ⅩQ強(qiáng)調(diào)。